Attività fisica e interazioni con il cancro

L'articolo dimostra che l'attività fisica è associata a un rischio ridotto di diversi tipi di cancro, come colon, retto, mammella, endometrio e ovaio. Sebbene i meccanismi molecolari non siano completamente compresi, si ipotizza che ormoni sessuali, infiammazione e funzione immunitaria siano coinvolti. L'attività fisica migliora anche la forma fisica e riduce i sintomi della fatica correlata al cancro.

Introduzione

Con il termine cancro si intende un gruppo di più di 100 patologie caratterizzate da crescita cellulare incontrollata, a causa di modifiche nell’informazione genetica. Normalmente i processi di crescita, sviluppo e morte tissutale sottostanno a fini meccanismi di regolazione; le mutazioni nel DNA che conducono al cancro portano alla modificazione di questi processi, dando vita a una crescita cellulare incontrollata e alla formazione del tumore.

Nel 5-10% dei casi le mutazioni che portano al cancro vengono direttamente ereditate da altre cellule cancerose, ma nella maggioranza dei casi sono causate da alterazioni al materiale genetico della cellula accumulate nel tempo. Le cause principali di danneggiamento sono di natura sia endogena, sia esterna; tra le principali cause esterne sia hanno la nutrizione e il livello di attività fisica.

Il cancro è la principale causa di morte nel mondo, con un trend in crescita, in particolare nei paesi meno avanzati, a causa dell’aumento dell’età media della popolazione, e degli stili di vita scorretti (fumo, dieta, inattività fisica, ed altro). Nel 2012 sono stati stimati, nel mondo, 14,1 milioni di nuovi casi cancro, e 8,2 milioni di morti a causa dello stesso. I più frequentemente diagnosticati, e principali cause di morte rispettivamente in uomini e donne, sono il cancro all’intestino e alla mammella, alle quali si aggiungono, nell’uomo, il cancro al fegato, allo stomaco ed al colon-retto all’utero, e nella donna allo stomaco, all’utero ed al colon-retto.

Dal 1981, anno in cui Doll e Peto, per primi dimostrarono la relazione tra lo stile di vita e l’incidenza del cancro, sono state accumulate molte evidenze sul ruolo protettivo dell’esercizio fisico nella prevenzione della patologia. In accordo con le definizioni date dal World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research report, le evidenze scientifiche sulla relazione attività fisica – cancro, sono classificate come:

• Convincenti quando le evidenze sono conclusive, considerando la numerosità degli studi favorevoli, il fatto che gli stessi siano condotti su popolazioni diverse, e sia osservata una relazione dose risposta sul livello di attività fisica;
• Probabili quando i dati meccanicistici e di laboratorio sono fortemente a supporto della relazione, ma le evidenze dai dati epidemiologici sono meno consistenti ed il numero di studi che supportano la relazione non è sufficiente per dare una conclusione definitiva;
• Possibili quando una relazione di causalità può esistere ma gli studi a supporto sono poco numerosi o di qualità insufficiente, ed i dati di laboratorio non sono sempre favorevoli;
• Insufficienti quando le evidenze sono suggestive ma insufficienti per esprimere un giudizio definitivo. In questo caso ci sono pochi studi favorevoli, e questo può dare solo una possibile associazione.

Dagli studi epidemiologici, le maggiori evidenze sull’influenza positiva dell’esercizio fisico esistono per cancro al colon e colon-retto. Le evidenze scientifiche per questi due siti sono classificate come convincenti.⁵ Circa l’80% degli studi che relazionano i livelli di attività fisica al cancro al colon e colon-retto, dimostrano una riduzione del rischio per i soggetti fisicamente attivi, con una riduzione media del 40-50%⁶.

Anche per la relazione tra l’esercizio fisico ed il cancro alla mammella le evidenze sono classificate come convincenti. Circa il 70% degli studi dimostra che le donne più attive hanno un minor rischio di contrarre il cancro alla mammella, rispetto alla controparte sedentaria, con una diminuzione media del rischio del 30 -40%. L’entità della riduzione del rischio è maggiore tra le donne post-menopausa, rispetto alle donne pre-menopausa⁵.

In circa il 60% degli studi dove è stato esaminato l’effetto dose risposta, si è trovato un significativo trend di diminuzione del rischio con l’incremento dell’attività fisica⁵; sebbene, in altri non si sia riscontata correlazione, o la si sia trovata limitata ad alcuni gruppi⁵.

È classificata come probabile, invece, la relazione tra esercizio fisico e cancro alla prostata^{5, 6, 12}, per il quale circa la metà degli studi ha dimostrato la riduzione del rischio negli uomini fisicamente attivi, con un associazione che va da una riduzione del 70% per i più attivi, ad un incremento del rischio del 287% per i meno attivi^{5, 12}. Quando gli autori hanno esaminato la relazione tra il rischio di contrarre il cancro alla prostata e l’intensità dell’attività fisica, hanno riscontrato che soggetti che praticavano attività fisica vigorosa (>6 METs) avevano una riduzione del rischio del 30% in più rispetto ai meno attivi⁵.

È classificata come possibile la relazione tra attività fisica e cancro all’intestino, in particolare per l’attività classificata da moderata (3-6 METs) a vigorosa (> 6 METs). La riduzione media del rischio ottenuta nei lavori che hanno messo in relazione il rischio di cancro all’intestino e l’attività fisica va dal 20 al 60 %, ma sono riportati anche dati opposti (+40%) probabilmente per la dipendenza di altri fattori, in particolare il fumo. Il cancro all’intestino, infatti, compare con frequenza molto bassa negli individui che non hanno mai fumato⁵.

Anche per il cancro all’endometrio, la relazione tra riduzione del rischio e l’attività fisica è classificata come possibile⁶.

In una recentissima review, nella quale si esaminano 770.000 casi di cancro in 22 siti anatomici, si conferma che l’attività fisica è associata alla riduzione del rischio di cancro e, in particolare, con forti evidenze, a riduzione del cancro al colon-retto e alla mammella.

Per altri siti (testicoli, ovaio, reni, pancreas, tiroide, melanoma) sono presenti, in letteratura, un minor numero di studi, che per ora ci danno dati promettenti, ma ancora insufficienti per definire, con certezza, associazioni.

Attività fisica e prevenzione: i meccanismi biologici

Nonostante l’elevata quantità di pubblicazioni sul rapporto tra esercizio fisico e cancro, gli studi che indagano i meccanismi biologici che stanno alla base dei meccanismi d’azione che mediano gli effetti dell’esercizio fisico sono meno indagati e, conseguentemente, meno compresi. Sono presenti, in letteratura, numerose ipotesi relative alla risposta ormonale, all’infiammazione, ai livelli di grasso corporeo, allo stress ossidativo, e alla riparazione del DNA, sebbene gli studi a supporto di ciascuna non siano, ancora, numerosi.

Ormoni sessuali

Livelli elevati di estradiolo ed estrone sono stati associati ad incremento del rischio di cancro alla mammella, associazione riprodotta in modelli animali e riscontrata in trial su esseri umani¹. È stato riscontrato un rapporto di proporzionalità diretta tra l’incremento dei livelli di estradiolo, di estrone e di testosterone e l’incremento del rischio di cancro alla mammella.

Da due studi, che hanno esaminato gli effetti dell’esercizio aerobico sui livelli di estrogeni e androgeni in un campione di 173 donne, sovrappeso, sedentarie, post-menopausa, è risultato che dopo 12 mesi di intervento non erano risultate differenze nei livelli di androgeni ed estrogeni tra i gruppi sottoposti ad esercizio ed i controlli, ma che i livelli di suddetti ormoni diminuivano in maniera significativa nelle donne che avevano diminuito di almeno il 2% il loro livello di grasso corporeo.

In un altro importante trial, su 320 donne post-menopausa, il gruppo sottoposto ad attività aerobica per 12 mesi ha diminuito in maniera significativa i livelli di estradiolo con il trattamento. Un ulteriore studio, nel quale 7 donne ad elevato rischio di contrarre cancro alla mammella sono state sottoposte a un programma di attività fisica di intensità moderata, i livelli di estrogeni e progesterone sono significativamente diminuiti (18,9%) dopo 5 cicli mestruali.

Dai risultati dei precedenti lavori sembra che la somministrazione di attività aerobica moderata abbia effetto sull’abbassamento dei livelli ormonali, anche se resta da chiarire se tale effetto sia mediato direttamente dell’esercizio fisico o dalla diminuzione del grasso corporeo¹.

Ormoni anabolici

Il pathway insulinico è stato associato a numerose tipologie di cancro, inclusi mammella, colon, endometrio, ovaie, mieloma, linfoma di Hodgkin e leucemia acuta linfocitica e mieloblastica¹. I recettori insulinici sono presenti su di diverse tipologie di cancro che, quando stimolati con insulina, incrementano le loro dimensioni.

I risultati di uno studio su modelli animali ha portato gli autori a concludere che l’insulina promuove la carcinogenesi nei ratti e che la modifica dello stile di vita, in particolare di dieta ed esercizio fisico, possano proteggere gli esseri umani dallo sviluppo de cancro al colon. La correlazione tra livelli maggiori di insulinemia e proteina C-reattiva

(un marker della secrezione insulinica) e maggior rischio di cancro al colon-retto è stata dimostrata anche da studi osservazionali¹.

Una singola somministrazione di esercizio fisico è in grado si migliorare la sensibilità insulina fino a 60 ore e la cronica pratica di attività di moderata intensità è associata a riduzione di IGF-1 e aumento di IGF-binding protein.

L’esercizio fisico, in quanto intervento efficace per il miglioramento della sensibilità insulinica, può, quindi, potenzialmente ridurre il rischio di cancro correlato al pathway insulinico.

Infiammazione cronica

L’infiammazione del tessuto adiposo potrebbe essere il processo chiave attraverso il quale l’obesità promuove il cancro^,.

L’eccessivo aumento dei depositi adiposi comporta ipossia del tessuto, stress e morte degli adipociti stessi, con conseguente produzione di citochine infiammatorie e proliferazione di macrofagi all’interno del tessuto adiposo. I macrofagi si dispongono attorno agli adipociti morti o morenti formando delle strutture che li incapsulano, denominate Crown-like structures, e li fagocitano, formando cellule schiumose.

Le crown-like structures rilasciano citochine infiammatorie (tra le quali TNF-alfa, IL-1, IL-6). In accordo con quanto detto, nel grasso viscerale, in presenza di crown-like structures, sono riscontrate eleate quantità di mediatori dell’infiammazione²⁸.

L’infiammazione del tessuto adiposo può indurre la progressione di varie tipologie di tumore.

Un crescente numero di studi conferma che l’esercizio fisico regolare ha un effetto antinfiammatorio, in soggetti sani, in soggetti anziani ed in pazienti^,.

La responsabilità dell’effetto antinfiammatorio dell’esercizio fisico andrebbe attribuita alle miochine³⁰, ovvero citochine ed altri peptidi secreti dal muscolo in risposta all’esercizio, aventi azione paracrina ed endocrina.

Anche da un recentissimo lavoro, dove un gruppo di donne obese, postmenopausa, sopravvissute al cancro alla mammella, è stato sottoposto a 16 settimane di allenamento combinato per la forza e per la resistenza, i ricercatori hanno concluso che nelle donne sottoposte all’intervento è diminuita l’infiammazione del tessuto adiposo.

Funzione immunitaria

Attualmente si ipotizza che Il sistema immunitario sia una delle strade per la riduzione del rischio di cancro, sia in modelli animali, sia nell’essere umano¹.

L’attuale teoria in vigore sul rapporto tra esercizio fisico e sistema immunitario è l’ipotesi della J invertita, secondo la quale, con la pratica regolare dell’esercizio fisico di intensità moderata si migliori la funzione del sistema immunitario e si riduca l’incidenza del cancro, mentre sedute di allenamento di intensità eccessiva possano portare a soppressione immunitaria e ad una maggior incidenza di cancro^,.

La ricerca ha dimostrato che un sistema immunitario cronicamente alterato (come, ad esempio, nei soggetti affetti da AIDS) è stato associato a maggior rischio di cancro¹.

Inoltre, anche le diverse tipologie di terapia contro il cancro hanno differenti effetti immunosoppressivi³⁶. Tale effetto collaterale è dimostrato, ad esempio, per la chemioterapia^,,,,36, per la radioterapia, e per i trattamenti chirurgici^,.

In una review³⁶, nella quale si prendono in considerazione sei studi che analizzano l’effetto della pratica di esercizio fisico regolare sul sistema immunitario, si riportano miglioramenti significativi della funzione immunitaria, in particolare dell’attività citolitica delle cellule NK, della funzione monocitaria, della proporzione di granulociti circolanti e della durata della neutropenia. I ricercatori concludono dicendo che, nonostante i limiti riscontrati negli studi, i risultati suggeriscano che l’esercizio fisico possa migliorare diversi parametri del sistema immunitario che possono essere importanti nella difesa dal cancro.

La cancer related fadigue

La cancer related fadigue è uno dei sintomi più frequenti e più disabilitanti nel paziente oncologico, può presentarsi prima dei trattamenti, può incrementarsi durante il periodo dei trattamenti, indipendente dal tipo di cura eseguito, e in alcuni pazienti, prosegue anche per anni dopo i trattamenti^{, 48}.

Dai risultati riportati nella maggior parte degli studi, dal 30 al 60 % dei pazienta riscontra un incremento della fatica durante i trattamenti che, in qualche caso, porta a discontinuità o all’abbandono della terapia^{, ,}.

La cancer related fatigue si ripercuote negativamente su tutti gli aspetti della vita del paziente, ad esempio sul lavoro, sulle relazioni sociali, sull’umore, sull’attività giornaliera, peggiorandone significativamente la qualità della vita⁴⁸. La cancer related fatigue è anche correlata a ridotta sopravvivenza^,.

L’origine della cancer related fadigue è multifattoriale e le manifestazioni che sono sia sul piano fisico, sia sul piano mentale ed emotivo, vanno dalla stanchezza generalizzata, alla ridotta concentrazione ed attenzione, al ridotto interesse per le attività usuali, all’instabilità emotiva⁴⁷.

Tra le varie ipotesi proposte per spiegare le cause biologiche del problema, come l’anemia, la produzione irregolare di citochine, la disregolazione dell’asse HPA e della produzione di neurotrasmettitori, l’alterazione dei meccanismi energetici cellulari con la conseguente minor produzione di ATP, attualmente il più accreditato, e quello sul quale si hanno le maggiori prove, è la disregolazione della produzione di citochine, in particolare nella cascata pro-infiammatoria⁴⁷.

La produzione di citochine pro-infiammatorie può, infatti, interagire con il sistema nervoso centrale e generare i sintomi della fatica.

I tumori, ed i trattamenti usati per la loro cura, possono attivare la produzione di citochine infiammatorie, ed indurre la fatica attraverso la segnalazione delle citochine a livello del sistema nervoso centrale^{, , ,}. La risposta infiammatoria può persistere dopo la conclusione dei trattamenti, e questo può causare la persistenza della fatica.

L’inattività fisica è correlata alla cancer related fadigue^,. L’inattività fisica comporta, infatti decondizionamento fisico, che causa un maggior affaticamento nell’affrontare le normali attività quotidiane, contribuendo allo sviluppo della cancer related fadigue.

Anche un indice di massa corporea (BMI) elevato è correlato ad una maggior insorgenza della cancer related fadigue, e in due studi longitudinali su donne con cancro al seno, si è concluso che il BMI è un predittore dell’insorgenza della fatica a 6 e 42 mesi post trattamento^,.

Al fine di ridurre gli effetti della cancer related fadigue, durante e post trattamenti, sono stati provati diversi approcci, tra i quali l’attività fisica, la psicoterapia, l’approccio farmacologico e le combinazioni di questi.

In particolare, alcuni lavori hanno confermato gli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla cancer related fadigue, sia durante, sia dopo i trattamenti^,.

Una recente meta-analisi che ha comparato gli effetti del trattamento farmacologico, dell’esercizio fisico, dell’intervento psicologico e della combinazione di intervento psicologico ed esercizio fisico, ha dimostrato che i miglioramenti maggiori sono dati dall’esercizio fisico.

La qualità della vita e lo stato di fitness

Lo stato di fitness è definito come l’abilità del corpo di eseguire le attività giornaliere senza provare un affaticamento eccessivo. Essere in stato di fitness è importante per l’indipendenza e la qualità della vita.

La diminuzione della massa muscolare durante la chemioterapia è correlata a maggior tossicità del trattamento e minore sopravvivenza. Bassi livelli di funzionalità della muscolatura della parte inferiore del corpo sono correlati a minore indipendenza e peggior qualità della vita anche nella popolazione generale, e sono predittori della mortalità^,.

Anche i live di fitness aerobico peggiorano durante i trattamenti chemioterapici, è riportato, ad esempio, che donne con tumore alla mammella dopo la chemioterapia, abbiano valori del VO2max del 25% in più bassi, rispetto a donne sedentarie sane. L’indipendenza funzionale è a rischio quando i valori di VO2max scendono sotto i 15 ml/kg/min; il VO2max è anche un predittore della qualità della vita e della mortalità^{65, , ,}.

Considerando queste premesse, lavorare per il mantenimento e il miglioramento della forza, della massa muscolare e della resistenza aerobica, durante e dopo i trattamenti, potrebbe essere il giusto mezzo per migliorare la qualità della vita, l’indipendenza funzionale e la sopravvivenza del paziente oncologico.

Da una recentissima review⁶⁵ di 28 studi che valutavano gli effetti sulla forza e la funzionalità muscolare dell’esercizio fisico in pazienti oncologici, si è concluso che l’allenamento ha incrementato in maniera significati la forza della muscolatura degli arti inferiori, la forza e la funzionalità dei muscoli degli arti inferiori e il fitness aerobico (analizzato con vari parametri, tra i quali il VO2max). Dalla discussione della stessa review, i ricercatori evidenziano come i risultati siano maggiori per l’attività fisica supervisionata rispetto all’attività non supervisionata. Tale osservazione, sulla differenza tra i risultati dell’allenamento supervisionato rispetto all’attività fisica non supervisionata, è riportata anche da un’altra recente review.

Ad oggi…

Nonostante le evidenze riportate, è bassa la percentuale di pazienti oncologici che praticano esercizio fisico in maniera costante. I motivi della bassa aderenza sono, perlopiù, legati alla paura di muoversi, all’affaticamento cronico percepito a causa della malattia e dei trattamenti (Cancer Related Fatigue) e all’idea che sia più opportuno rimanere a riposo piuttosto che praticare esercizio fisico.

Purtroppo, spesso, il limite è, ancora oggi, economico. Come riportato in un recente lavoro, differenze nel reddito familiare sono correlate con diverse incidenze di mortalità, con i soggetti

percepenti redditi più bassi aventi un’incidenza maggiore.

Da qui l’esigenza di fare informazione, spiegando al paziente oncologico l’importanza della pratica di una regolare attività fisica supervisionata e del mantenimento di uno stile di vita sano, in particolar modo per quanto riguarda le abitudini alimentari.