Questo articolo esplora la relazione tra sovrappeso, cancro ed esercizio fisico, evidenziando come l'attività fisica possa ridurre il rischio di cancro attraverso la diminuzione dell'infiammazione cronica, della resistenza insulinica e del grasso corporeo. L'obesità è identificata come un importante fattore di rischio modificabile per il cancro, secondo solo al fumo.
Introduzione
Secondo la stima del Global Cancer Statistics 2018 (Bray, et al., 2018), nel 2018 ci sono stati 18,1 milioni di nuovi casi di cancro e 9,6 milioni di decessi, per cancro, nel mondo, e la sua incidenza continuerà a crescere per l’aumento dei fattori di rischio, principalmente obesità e sindrome metabolica (Bray, et al., 2018) (Arnold, 2016). L’obesità è il secondo fattore di rischio modificabile per il cancro, dopo il fumo. Come riportato in (Annie S. Anderson, 2020), secondo l’organizzazione mondiale della sanità, nel 2016, 1,9 miliardi di adulti e oltre 340 milioni di bambini e adolescenti erano in stato di sovrappeso (BMI > 25 kg/m2) o obesità (BMI > 30 kg/m2) e, secondo (Guthold, 2018), tale numero è destinato a crescere a causa dell’inattività fisica, in particolare nella fascia più giovane della popolazione.
Secondo il più recente report del World Cancer Research Fund (WCRF) e dell’American Institute for Cancer Research (AICR) (International World Cancer Research Fund, 2018) essere in sovrappeso o obesi durante l'età adulta aumenta il rischio di tumori della bocca, della faringe, della laringe, dell'esofago (adenocarcinoma), dello stomaco (cardias), del pancreas, della cistifellea, del fegato, del colon - retto, del seno (postmenopausa), dell’ovaio, dell’endometrio, della prostata e del rene. Inoltre, secondo una recentissima revisione della letteratura (Annie S. Anderson, 2020) l’eccesso di grasso corporeo è correlato anche a meningioma, cancro della tiroide, mieloma multiplo, tumori ematologici e neurologici.
Al fine della prevenzione del cancro, e non solo, è particolarmente importante monitorare il sovrappeso anche nelle fasce d’età più giovani, in quanto il sovrappeso in giovane età è stato associato ad un incremento dell’incidenza di otto tipologie di cancro in età adulta (Hidayat, 2018). La cessazione del consumo di tabacco e la riduzione del sovrappeso e dell'obesità possono rappresentare i più importanti cambiamenti nello stile di vita che hanno un impatto sulla salute umana e sul cancro. In particolare, la riduzione del sovrappeso e dell’obesità possono diminuire l’incidenza del cancro al seno in postmenopausa e del cancro del colon-retto, che rappresentano due delle neoplasie più frequenti a livello globale (Avgerinos, 2019).
L’eccesso di grasso corporeo incide sulla patogenesi del cancro attraverso diversi pathways metabolici, che vanno dall’infiammazione, all’alterazione della risposta immunitaria, alla disbiosi (Avgerinos, 2019). In questo breve articolo vedremo alcuni nei meccanismi responsabili del rapporto sovrappeso – cancro e, alla luce della relazione inversa esistente tra l'attività fisica e il rischio di cancro in 13 siti, inclusi alcuni dei tumori più comuni (seno, polmone, intestino e reni) (McTiernan & Friedenreich C. F., 2019), indagheremo sull’importanza del ruolo che l’esercizio fisico nella riduzione del rischio.
| Sito | Classificazione delle evidenze | Entità dell’incremento del rischio relativo per BMI 25 Vs BMI < 25 | Evidenza di effetto dose-risposta | Plausibilità biologica |
|---|---|---|---|---|
| Colon – retto | Forte | 10-30% | si | si |
| Cardias gastrico | Forte | 20-80% | si | si |
| Esofago | Forte | 15-480% | si | si |
| Fegato | Forte | 50-80% | si | si |
| Seno (postmenopausa) | Forte | 10-12% | si | si |
| Cistifellea | Forte | 20-60% | si | si |
| Endometrio | Forte | 50-710% | si | si |
| Rene | Forte | 30-80% | si | si |
| Meningioma | Forte / moderata | 40-213% | Limitata | Limitata |
| Pancreas | Forte | 20-50% | Si | Si |
| Mieloma multiplo | Forte / moderata | 15-52% | Limitata | Limitata |
| Ovaie | Moderata | 10-20% | si | si |
| Tiroide | moderata | 4-17% | si | si |
Sebbene sia chiara la correlazione tra obesità e cancro non è, ancora, completamente chiarito quali i meccanismi d’azione attraverso i quali l’eccesso di grasso intervenga nell'eziopatogenesi dello stesso. I principali pathways indagati sono legati all’infiammazione del tessuto adiposo, alla prodizione di adipochine, alla resistenza insulinica e, quindi, all’asse insulina IGF-1, alle alterazioni del microambiente tumorale, alla migrazione delle cellule progenitrici ed alle alterazioni al microbiota presenti nell’obesità (Avgerinos, 2019) (Friedenreich, Ryder-Burbidge, & McNeil, 2020).
2.1 Come si modifica il tessuto adiposo nel soggetto obeso
Il tessuto adiposo è un tipo di tessuto connettivo lasso composto da cellule contenenti lipidi (adipociti) circondate da una matrice di fibre di collagene, vasi sanguigni, fibroblasti e cellule immunitarie. Nell'uomo son presenti due tipologie di tessuto adiposo con funzioni diverse: il tessuto adiposo bianco (WAT) e il tessuto adiposo bruno (BAT). Il WAT rappresenta la maggioranza del tessuto adiposo nell'organismo, ha la funzione principale di immagazzinare energia sotto forma di trigliceridi e colesterolo, uniti in un'unica grande gocciolina lipidica, mentre il tessuto adiposo bruno è coinvolto nella termogenesi. Gli adipociti bruni sono particolarmente presenti nei piccoli mammiferi e nei neonati umani, i lipidi sono presenti in essi sotto forma di molte goccioline lipidiche più piccole, e contengono un elevato numero di mitocondri presentanti la proteina disaccoppiante UCP-1. Oltre agli adipociti, nel WAT son presenti altri tipi di cellule, tra i quali cellule endoteliali, macrofagi, fibroblasti, cellule staminali e linfociti. (Achari & Jain, 2017)
Fino agli anni '90, si pensava che le sole funzioni del WAT fossero, oltre a quella appena descritta, di deposito inerte per il carburante metabolico in eccesso, e la di protezione termica e meccanica degli organi. La scoperta della leptina, un ormone derivato dal WAT in grado di "segnalare" al sistema nervoso centrale lo stato di queste riserve energetiche, ha introdotto una nuova prospettiva sullo studio del ruolo del tessuto adiposo nell'omeostasi e nel metabolismo energetico del corpo. Successivamente sono state caratterizzate nuove sostanze secrete da WAT in grado di controllare le funzioni, oltre che proprie, anche di altri tessuti e organi; tra queste sostanze troviamo ormoni, chiamati adipochine, citochine e fattori di crescita. Attraverso tali sostanze il WAT partecipa alla modulazione di importanti processi biologici, tra cui l'assunzione di cibo, il metabolismo energetico, le funzioni neuroendocrine e immunitarie, l'angiogenesi, la regolazione della pressione sanguigna e dell'infiammazione (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010).
Durante lo sviluppo dell'obesità, si verifica un duplice adattamento da parte del tessuto adiposo, gli adipociti aumentano in dimensione (ipertrofia dovuta a un eccessivo accumulo di lipidi) e / o in numero (iperplasia dovuta alla differenziazione dei pre-adipociti in adipociti maturi) (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010) (Drolet, et al., 2008). Tali adattamenti del tessuto adiposo inducono variazioni nella produzione di adipochine, citochine e degli altri fattori, alterando la produzione dei mediatori dell’infiammazione (Osborn & Olefsky, 2012) (Hamilton, Paglia, Kwan , & Deitel , 1995) (Sopasakis, et al., 2004). Tale alternazione della regolazione nella funzione e nella produzione di citochine / adipochine pro e antinfiammatorie negli individui obesi porta a uno stato di infiammazione cronica di basso grado e può promuovere disturbi metabolici legati all'obesità e malattie cardiovascolari come insulino-resistenza, SM e aterosclerosi e cancro (Iyengar, Gucalp, Dannenberg, & Hudis, 2016).
Alla base di queste e di altre alterazioni vi è l’infiammazione del tessuto adiposo. Quando il tessuto adiposo diventa eccessivo, l’afflusso di sangue allo stesso diviene insufficiente, possono quindi verificarsi ipossia, stress e morte degli adipociti (Rosen & Spiegelman, 2014). Ciò induce l’accumulo di macrofagi nel WAT in parallelo all’incremento della produzione di fattori
I macrofagi circondano gli adipociti morti (di tipo necrotico), formando cluster noti Crown Like Structures (strutture simili a corone - CLS) al fine di evitare una possibile citotossicità dovuta alla dispersione delle goccioline lipidiche causata dalla morte cellulare. Poiché i macrofagi sono responsabili della sintesi locale dei mediatori infiammatori, ogni adipocita fagocitato innesca, a sua volta, il reclutamento di molti altri macrofagi, amplificando la risposta infiammatoria, oltre a promuovere esso stesso la sintesi di citochine pro-infiammatorie. In condizioni normali, le cellule immunitarie adattive (linfociti T e B) sono presenti nel tessuto adiposo per la regolazione della risposta immunitaria. In condizioni di obesità, invece, vi è una significativa riduzione del numero di lnfociti T regolatori, inducendo ulteriormente uno stato pro-infiammatorio. Anche le cellule NK, importanti mediatori pro-infiammatori, aumentano nel tessuto adiposo nel soggetto obeso. (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010).
L’infiammazione del tessuto adiposo, oltre che essere causa di resistenza insulinica e diabete 2, sembra essere un processo chiave anche nella patogenesi del cancro (Iyengar, Hudis, & Dannenberg, Obesity and cancer: local and systemic mechanisms, 2015).
2.2 Adipochine e cancro
Come detto prima, dopo esser stato considerato per lungo tempo un mero deposito di energia, ora la visione sul tessuto adiposo si è evoluta e, sulla base dell'evidenza, si è compreso che è un importante organo endocrino che produce numerose adipochine che regolano il metabolismo sistemico e l'infiammazione. Al fine di comprendere meglio come l’eccesso di tessuto adiposo e la conseguente infiammazione cronica, influenzino l’eziopatogenesi del cancro, vediamo ora come varia la produzione delle principali miochine nella condizione di obesità.
2.2.1 Adiponectina
L’adiponectina è un ormone proteico che modula alcuni processi metabolici, inclusa la regolazione del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi, secreta unicamente e direttamente dal tessuto adiposo bianco nel flusso sanguigno (Ukkola & Santaniemi, 2002). L’adiponectina presenta anche attività antineoplastica, grazie alla sua azione di attenuazione dell'infiammazione e della proliferazione cellulare. A dimostrazione di ciò, studi su modelli murini hanno dimostrato effetti plurimi sull’inibizione del cancro: riduzione della proliferazione, aumento dell'apoptosi, diminuzione della vascolarizzazione, della crescita e dell'invasione. I livelli di adiponectina circolante diminuiscono nell'obesità, aumentando l'infiammazione del tessuto adiposo e l’infiammazione sistemica ed il rischio di cancro. (Deng, Lyon, Bergin, Caligiuri, & Hsueh, 2016)
| Riduce | Promuove / Attiva |
|---|---|
| La produzione di radicali liberi dell’ossigeno | La sensibilità insulinica |
| L’espressione delle proteine di adesione e la produzione e la funzione del TNF- | L’ossidazione dei lipidi nei tessuti |
| La differenziazione dei monociti in macrofagi e cellule schiumose | Attività antibatterica |
| Gli effetti delle LDL ossidate sulle cellule endoteliali | Attività antiaterogene e antinfiammatorie |
La Leptina (dal greco leptos, cioè snello) è un ormone proteico prodotto prevalentemente dal tessuto adiposo bianco, agisce attraverso il suo recettore nel nucleo arcuato dell'ipotalamo per sopprimere l'appetito e regolare il metabolismo. Nel soggetto obeso si instaura uno stato di resistenza alla leptina con conseguente iperleptinemia. È stato segnalato che la leptina aumenta la proliferazione cellulare, la migrazione e le risposte all'invasione in diversi sistemi modello di cancro in vitro e in vivo, promuovere la vascolarizzazione del tumore, incrementa la produzione mi mediatori pro-infiammatori e inibisce l’apoptosi (Deng, Lyon, Bergin, Caligiuri, & Hsueh, 2016).
| Inibisce / Inattiva | Promuove / Attiva |
|---|---|
| L’effetto del neuropeptide Y (oressizzante) | L’ossidazione lipidica e la sintesi proteica |
| L’effetto degli endocannabinoidi oressizanti | La sintesi di -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) - anoressizzante |
| La produzione di MCH (melanin Stimulating Hormone – oressizzante) | L’ossidazione mitocondriale e lasoppressione della lipogenesi |
| La lipogenesi | L’utilizzo dei trigliceridi contenuti ne WAT, senza incrementare |
2.2.3 Visfatina
La visfatina, un'adipochina emersa recentemente come modulatore della carcinogenesi, è stata trovata sovraespressa nei tessuti tumorali della mammella, del pancreas e del rene. Un alto livello sierico di visfatina è correlato anche ad una prognosi sfavorevole in pazienti con carcinoma mammario, carcinoma gastrico, carcinoma epatocellulare e carcinoma uroteliale (Tsung-Chieh, 2019). La visfatina supporta la crescita, l'angiogenesi, la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali (Duc-Vinh & Pil-Hoon , 2021)
2.2.4 Resistina
La resistina è un’adipochina, scoperta nel 2001, avente l’azione di rendere più` difficile il lavoro dell'insulina. In presenza di resistina, cresce la resistenza insulinica. (Steppan, et al., 2001) La resistina è secreta prevalentemente da preadipociti e macrofagi nel tessuto adiposo, con gli adipociti responsabili della produzione solo di una frazione di resistina inferiore. La sua produzione è regolata da IL-1, IL-6, TNF-a e lipopolisaccaride, suggerendo una correlazione positiva della quantità di resistina con lo stato infiammatorio. Dalla sua scoperta la resistina è stata correlata ad una serie di patologie legate all'infiammazione, come il diabete di tipo 2, l'artrite reumatoide, problematiche croniche al fegato e ai reni, disturbi cardiovascolari e tumori. In analisi combinate del carcinoma mammario, sia in premenopausa che in postmenopausa, è stato riscontrato che i livelli sierici di resistina sono più alti nei pazienti con carcinoma mammario rispetto ai controlli. Il livello di resistina sierico è, inoltre, positivamente correlato con lo stadio del tumore, il suo grado istologico, le dimensioni, le metastasi dei linfonodi ed è associato a una ridotta sopravvivenza nelle pazienti. (Wang, Hung, Lo, & Yuan, 2021) Secondo (Coskun, Kosova, Ari, Sakarya, & Kaya, 2016) il livello di resistina sierica può anche riflettere risposte infiammatorie indesiderabili causate da trattamenti adiuvanti nei pazienti post-chirurgici.
2.2.5 Interleuchina 6 (IL-6)
L’interleuchina- 6 è secreta da un'ampia varietà di cellule: cellule endoteliali, cheratinociti, osteoblasti, miociti, adipociti, cellule pancreatiche, monociti, macrofagi e una serie di altri tessuti, inclusi alcuni tumori. Questa adipochina è stata classificata sia come pro-infiammatoria sia come anti-infiammatoria; ad alcuni livelli agisce come un meccanismo di difesa ma nell'infiammazione cronica è piuttosto pro-infiammatorio. La concentrazione plasmatica di IL-6 è aumentata nell'obesità e alcuni studi hanno rivelato una chiara relazione tra alti livelli di IL-6 e la presenza di insulino-resistenza o DM2. (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010) IL-6 è fortemente coinvolto nello sviluppo e nella crescita di una varietà di tumori, promuovendo la proliferazione, la sopravvivenza e l'angiogenesi delle cellule tumorali. I livelli plasmatici di IL-6 sono correlati all'aggressività della malattia e alla prognosi negativa. (Deng, Lyon, Bergin, Caligiuri, & Hsueh, 2016) L'espressione dell'mRNA di IL-6 è aumentata nei depositi adiposi di individui o animali obesi e si riduce dopo la perdita di peso (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010).
2.2.6 Tumor Necrosis Factor - (TNF-)
Il TNF- è una citochina pro-infiammatoria prodotta, principalmente, dai macrofagi e dagli adipociti. I livelli sierici di TNFa sono elevati nell'obesità a causa della sua incrementata secrezione da parte degli adipociti e delle cellule immunitarie, e diminuiscono con la perdita peso. I livelli di mRNA del TNF- sono elevati nel tessuto adiposo del soggetto obeso e sono correlati a resistenza insulinica negli stessi soggetti. (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010) Il TNF-a è associato alla mutazione cellulare, alla proliferazione, all’invasione, all’angiogenesi e al processo di metastatizzazione (Deng, Lyon, Bergin, Caligiuri, & Hsueh, 2016).
2.2.7 Infiammazione cronica e resistenza insulinica
Da quanto finora presentato, e da quanto riportato da (Torres-Leal, Fonseca-Alaniz, Rogero, & Tirapegui, 2010), appare chiaro come l’eccesso di tessuto adiposo, con le conseguenti alterazioni nella produzione di adipochine, sia legato, all’infiammazione cronica ed alla resistenza insulinica . In (Da Young, et al., 2018) è stata osservata l’influenza dell'infiammazione sistemica sulla relazione tra insulino-resistenza e rischio di mortalità (anche per cancro) in adulti apparentemente sani. Il lavoro di osservazione è stato molto lungo, con un follow-up medio di 8 anni e più di 1.417.325,6 persone all’anno. La mortalità per tutte le cause è stata significativamente maggiore nei soggetti con indici di infiammazione cronica ed insulino resistenza maggiori, e questo era vero, in particolare, nella mortalità per cancro. Gli autori riportano anche come il
risultato sia concorde a studi precedenti nei quali è stata dimostrata l'associazione di infiammazione cronica ed aumento del rischio di neoplasie maligne e prognosi negativa, come un maggior tasso di metastasi a distanza, maggiore crescita del tumore, presenza di metastasi linfonodali e recidiva del tumore. Interessante notare che l’infiammazione cronica legata all’obesità si è dimostrata riducibile a seguito della perdita di peso, e che, con la perdita peso, si è ripristinata anche la funzione endoteliale (Ziccardi, et al., 2002).
L’iperglicemia cronica legata alla resistenza insulinica incrementa anche la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che contribuiscono alla promozione del tumore. L'iperglicemia insieme a livelli elevati di acidi grassi liberi inducono la produzione di ROS e la secrezione di citochine pro-infiammatorie che provocano additivi danni ai mitocondri e al DNA (Sabharwal & Schumacker, 2014) (Avgerinos, 2019).
2.3 Anomalie nell’asse IGF-I - insulina
Gli Insulin-like Growth Farctors (IGF), sono ormoni peptidici, sintetizzati da quasi tutti i tessuti dell'organismo, potenti mediatori di crescita, sviluppo e sopravvivenza e sono implicati nella patogenesi del cancro. (Avgerinos, 2019)
È stata provata la presenza di recettori per IGF-1 sulla superficie delle cellule tumorali e la sovraespressione di IGF da parte delle stesse, sulle quali potrebbero esercitare azioni neoplastiche promuovendo la progressione del ciclo cellulare e l'inibizione dell'apoptosi direttamente o indirettamente attraverso l'interazione con sistemi oncogeni consolidati, come gli ormoni steroidei e le integrine (Avgerinos, 2019) (Moschos & Mantzoros, 2002). L'evidenza epidemiologica ha evidenziato che i livelli sierici aumentati di IGF e / o i livelli circolanti alterati delle loro proteine leganti sono associati a un rischio elevato di sviluppare diversi tumori maligni, in particolare cancro alla prostata, al colon-retto e al seno. Tuttavia, nel complesso queste associazioni sono modeste e variano tra i siti anatomici portando a risultati contrastanti per alcuni tumori associati all'obesità come il cancro del pancreas e dell'ovaio (Avgerinos, 2019).
Il diabete di tipo 2 è associato ad un incremento considerevole del rischio di cancro al pancreas, al tratto biliare ed all’esofago nell’uomo, mentre è associato ad incremento di cancro al seno e all’endometrio nella donna; in entrambi i sessi è inoltre associato ad incremento della mortalità per cancro (Gallagher & LeRoith, 2015).
Come anticipato, l'obesità è associata ad un aumento dell'infiammazione del tessuto adiposo, con incremento della secrezione di citochine pro-infiammatorie e alterazioni nella secrezione delle adipochine. La resistenza insulinica nei tessuti metabolicamente attivi aumenta come conseguenza di questi cambiamenti, richiedendo la produzione di un maggior quantitativo di insulina da parte del pancreas per mantenere normale la glicemia. L’insulino resistenza è associata ad incremento del rischio cancro al colon-retto (Avgerinos, 2019).
L’insulina, potentissimo ormone anabolico prodotto dalle isole pancreatiche di Langerhans, induce carcinogenesi sia direttamente, sia indirettamente. In particolare, è stato dimostrato il ruolo dell’insulina nella promozione del cancro al seno, all’ovaio, al colon, allo stomaco, al pancreas (Gupta, Krishnaswamy, Karnad, & Peiris, 2002).
Nei modelli animali, l'insulina stimola direttamente la carcinogenesi e la differenziazione neoplastica promuovendo la sintesi del DNA, l’alterazione della cinetica del ciclo cellulare e l’inibizione dell’apoptosi (Gupta, Krishnaswamy, Karnad, & Peiris, 2002).
La promozione della carcinogenesi da parte dell’insulina avviene attraverso la stimolazione dei suoi recettori sulla superficie cellulare o mediata da IGF (Giovannucci, 2001).
I recettori dell'insulina sono stati riscontrati sulla superficie cellulare di più tipologie di cancro, in particolare, nel cancro del pancreas, sulle cellule di carcinoma embrionale, nel cancro al colon, nel carcinoma al rene e nei tumori mammari, dove, inoltre, le cellule del tumore perdono la loro capacità di down-regolare il numero di recettori dell'insulina, con conseguente maggiore sensibilità agli effetti stimolatori della stessa. (Gupta, Krishnaswamy, Karnad, & Peiris, 2002)
L’insulina riduce i livelli circolanti delle proteine leganti gli IGF inducendo, quindi, un incremento della quantità di IGF circolanti, con conseguente maggior promozione della crescita tumorale da parte degli stessi (Gallagher & LeRoith, 2015).
La stimolazione da parte dell’insulina o degli IGF dei propri recettori sulla superficie cellulare attiva una cascata intracellulare che culmina con l’attivazione di mTor, principale regolatore di crescita, proliferazione e morte cellulare (Avgerinos, 2019).
L’insulina, inoltre, sovra regolando l’attività metabolica della cellula, incrementa la produzione di radicali liberi che, quando in eccesso, possono causare danni al DNA e mutazioni. Questa situazione è stata riscontrata in linee cellulari di cancro al colon, nonché nelle cellule dell'epitelio intestinale e nei linfociti di ratti in vivo (Othman, Leyh, & Stopper, 2013).
Per quanto riguarda le alterazioni delle funzioni dell’insulina, l’iperglicemia cronica presente nei pazienti con sindrome metabolica o Diabete di tipo 2, potrebbe contribuire a fornire un maggior approvvigionamento di glucosio alla cellula tumorale, permettendo una maggior crescita e sopravvivenza. A riscontro di quanto affermato è stato dimostrato che alti livelli di HbA1c (che riflettono i livelli di iperglicemia cronica) sono stati positivamente associati a vari tumori maligni, come cancro al seno, colon-retto, gastrico, pancreatico ed epatocellulare (De Beer & Liebenberg, 2014) (Avgerinos, 2019).
2.4 Ormoni sessuali
Alte concentrazioni di ormoni sessuali circolanti e concentrazioni ridotte di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) sono state associate ad un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne in postmenopausa (Avgerinos, 2019).
Nelle donne, prima della menopausa, gli estrogeni son prodotti principalmente dall'attività dell'enzima aromatasi nel tessuto ovarico e placentare; tuttavia, dopo la menopausa, l'attività dell'aromatasi nel tessuto adiposo e nell'epidermide gioca un ruolo significativo nella regolazione dei livelli sistemici di estrogeni. L'attività dell'aromatasi è stimolata da molteplici fattori proinfiammatori derivati dal tessuto adiposo (IL-1β, IL-6, prostaglandina E2 e TNFα) e dall’IGF-1, che, come visto in precedenza, aumentano con l’incremento di grasso corporeo. Anche l’insulina gioca un ruolo importante sulla regolazione degli ormoni sessuali circolanti, riducendo la produzione epatica di SHBG, che lega l'estradiolo in uno stato biologicamente inattivo, incrementandone la presenza di forma attiva. Nel soggetto obeso si ha, quindi, un incremento dell'attività dell'aromatasi del tessuto, della produzione di estrogeni e della biodisponibilità sistemica degli estrogeni, il che può, in parte, spiegare l'aumento del rischio di diversi tumori ginecologici associati all'obesità nelle donne in postmenopausa (Deng, Lyon, Bergin, Caligiuri, & Hsueh, 2016).
2.5 Infiammazione e microambiente
Il microambiente tumorale è molto simile a quello che si instaura durante il processo di guarigione di una ferita (Coussens & Werb, 2002). L’infiammazione che consegue la lesione ha lo scopo di promuovere una maggiore proliferazione cellulare attraverso l'afflusso di cellule immunitarie, la produzione di mediatori proinfiammatori e fattori di crescita, il rimodellamento dei tessuti e l'angiogenesi. Nello specifico, fattori come il platelet-derived growth factor, il TGF-β, la proteina MCP-1, l'interleuchina -1β, il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), ed altri, guidano i fagociti mononucleari al sito di lesione. Tali fagociti, una volta presenti, si differenziano in macrofagi maturi ed assumono il ruolo principale di produzione di citochine e fattori di crescita. Questi prodotti dei macrofagi hanno effetti sul microambiente locale, inclusa la stimolazione dell'angiogenesi e la modulazione della matrice extracellulare. Le lesioni croniche del tessuto, come l'infiammazione del tessuto adiposo, possono stimolare gli stessi meccanismi appena descritti e generare un microambiente pro-neoplastico. Una volta stabilite, le cellule maligne possono cooptare i meccanismi infiammatori responsabili della riparazione dei tessuti e promuovere, invece, la crescita e l'invasione del tumore. Come detto in precedenza, l'obesità è una causa comune di infiammazione cronica, sia a livello sistemico che a livello dei tessuti. (Iyengar, Gucalp, Dannenberg, & Hudis, 2016)
2.6 Alterazione del microbioma
Anche l’alterazione del microbioma intestinale potrebbe rappresentare un potenziale fattore nell'associazione tra cancro e obesità (Avgerinos, 2019) (Iyengar, Gucalp, Dannenberg, & Hudis, 2016). Il microbiota intestinale è composto da un numero molto elevato di geni, che superano il genoma umano di circa 100 volte (Li, 2014). Questi geni forniscono al microbioma strumenti elaborati che consentono di utilizzare alcune delle sostanze presenti nel lume intestinale, di adattarsi alle difese dell'ospite e di formare una straordinaria rete di simbiosi. I batteri metabolizzano un'ampia varietà di sostanze, tra cui prebiotici, fibre, aminoacidi e farmaci. I prodotti di queste reazioni possono essere utilizzati dalla specie ospite in un sistema altamente complesso di molte relazioni di interdipendenza. L'organismo ospite attraverso un sistema evolutivo mantenuto, sebbene complesso, di immunità innata, cellule epiteliali e uno spettro di altri fattori, funziona per prevenire l'invasione, cioè mantenere una barriera intestinale ben funzionan
